がん免疫療法コラム

がん免疫療法における細胞老化⑤-T細胞を標的としたがん免疫療法における老化について-

・概要

前回は、T細胞およびNK細胞を標的あるいは利用した治療と老化について述べました。今回は、CAR-T療法を含むT細胞を標的としたがん免疫療法と老化との関係について述べていきます。

・T細胞を標的としたがん免疫療法と老化

ここ数年、T細胞を標的としたがん免疫療法が数多く開発されています。現在、がん患者に最も広く使用されている免疫療法は、チェックポイント阻害剤、具体的にはPD-1/PD-L1およびCTLA-4に対するモノクローナル抗体であり、T細胞に寄与する経路の1つを遮断することで機能します。これらの治療薬は、末期がんにも効果があるという驚異的な能力を持っていますが、チェックポイント阻害剤で治療を受けた患者の40～85％は、持続的な臨床効果が得られず、多くの患者が自己免疫反応による副作用を呈していることが明らかになっています。以前の記事で説明したように、老化したT細胞は、腫瘍を除去する能力が低下し、さらには腫瘍の進行を促進する可能性があるため、T細胞の老化を回復させることが新たな免疫治療戦略となりうると考えられています。実際、老化したT細胞は、様々な種類の癌に蓄積されており、高齢者における免疫細胞の老化の増加は、癌を発症する可能性の増加と関連している可能性があるとされています。さらに、チェックポイント阻害剤による治療は、老化したT細胞の存在を増加させるというデータも認められています。

・p38 MAPKを標的とした臨床試験

T細胞の老化を抑制するための最も明白なターゲットは、CD4+およびCD8+ T細胞の老化シグナル伝達の中心に位置するp38 MAPKであると考えられています。p38 MAPKの活性を阻害することは、T細胞の老化だけでなく、腫瘍細胞のSASP発生を防止するメカニズムとして、がん治療にも魅力的であるとされています。p38またはp38とp38 MAPKの両方のアイソザイムを標的とする阻害剤（それぞれSCIO-469とラリメチニブ）は、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、乳がん、卵巣がん、膠芽腫、およびさまざまな進行性/転移性がんを対象とした臨床試験で使用されてきましたが、結果はまちまちであり、更なる研究が必要と考えられます。しかしながら、安全性に関しては、これらの試験結果から、p38阻害剤は安全であり、化学療法と併用することで、有望な癌治療法となることが示唆されています。

・糖代謝とT細胞の老化

腫瘍微小環境においてT細胞の老化を防ぐ方法として、腫瘍細胞の栄養分の取り込みを妨げることが挙げられます。腫瘍細胞は解糖能が高く、活発な代謝を行うために、常にグルコースの供給に依存していることが特徴の1つです。腫瘍微小環境では、エフェクターT細胞からグルコースが奪われ、T細胞の老化が促進されることが確認されています。そのため、グルコーストランスポーターブロッカーやヘキソキナーゼ阻害剤などの解糖系を阻害する薬剤を使用すると、腫瘍細胞に害を与えるだけでなく、T細胞の老化を促進する可能性があります。そのため、可逆的な解糖系の阻害剤を使用することで、グルコースリッチな腫瘍微小環境を作り出し、その後の自己T細胞療法を組み合わせることで、より積極的に腫瘍を死滅させ、T細胞の老化に抵抗することができると考えられています。

・腫瘍浸潤リンパ球（TILs）の老化とToll-Like Receptor 8（TLR8）

その他の戦略として、腫瘍細胞とTregsのTLR8シグナルを活性化することが考案されています。TLR8アゴニストは、腫瘍細胞のcAMP産生を減少させ、腫瘍由来のTregsの解糖を阻害するものの、エフェクターT細胞の代謝には干渉しないため、腫瘍細胞を殺傷する能力があるTILsの機能を制限することなく、TILsの老化を防ぐことができると考えられています。実際に、TLR8特異的アゴニストであるモトリモド（VTX-2337）を含む併用療法を、様々なタイプの腫瘍の治療に用いるための臨床試験が発表されており、さらに多くの試験が現在進行中または計画中です（clinicaltrials.gov; NCT03906526, NCT02431559 and NCT04272333）。

・CAR-T細胞（chimeric antigen receptor modified T cell）療法と老化

CAR-T細胞は、ある種の造血器腫瘍に対して効果が認められた免疫療法として近年登場しました。しかしながら、CAR-T細胞で治療を受けた患者の中には再発する患者さんもおり、その原因の一部は治療後の機能持続性の欠如にあるとされています。CAR-T細胞療法の有効性は、CAR-T細胞が由来する患者さんのT細胞の適合性に依存しているため、CAR-T細胞の機能が持続しないのは、がん患者さんに見られるT細胞の老化が進んでいることが原因である可能性があると考えられています。実際に、造血器腫瘍を含む多くのがん患者さんは高齢であるため、免疫老化が進行している可能性が高いと考えられます。多発性骨髄腫における抗BCMA CAR-T細胞の臨床試験では、再発後にCAR-T細胞治療を受けますが、この病気の進行段階では、患者のT細胞は高度に老化しており、抗BCMA CAR-T細胞に対する反応が低下することが示唆されています。そのため、CAR-T細胞の老化を抑制する治療的介入によって、更なる有効性の向上が期待されています。

・まとめ

これまでの記事で、免疫細胞の老化と腫瘍細胞との関係から、がん免疫療法と老化との関係について述べてきました。近年、癌治療の分野で老化が注目されているのは、新しい研究によって、癌の予防、発生、進行における老化の複雑な役割が明らかになりつつあるからとされています。もともと生理的な条件では、老化はがん抑制メカニズムとして説明されていましたが、化学療法後のダメージを伴う老化は、がんの進行を妨げたり、促進したりすることが明らかになってきています。SASPは、このような一見矛盾した結果や、腫瘍細胞の除去に重要な免疫系細胞の老化促進に重要な役割を果たしていると考えられています。

がん免疫療法を成功させるためには、体に合った免疫細胞が必要であり、新しいがん治療法の開発には、免疫細胞に悪影響を与えない治療法を検討する必要があり、さらに、免疫細胞の老化抑制を達成することで、効果的な免疫療法の治療法を提供できる可能性が高いと考えられています。