がん免疫療法における間葉系幹細胞の多面的な役割について①

・概要
間葉系幹細胞は、骨芽細胞、脂肪細胞、軟骨細胞、筋細胞など、いくつかの間葉系幹細胞を生み出す中胚葉由来の多能性幹細胞です。それらの分化能および免疫抑制機能と相まって、腫瘍に由来するそれらの強力な能力は、間葉系幹細胞を腫瘍運命の重要な調節因子として位置付けられています。本稿では、血管新生、上皮間葉転換、転移、免疫抑制、治療抵抗性など、複数の腫瘍促進プロセスにおける間葉系幹細胞とがん免疫療法との関連性、また、間葉系幹細胞ベースのがん治療の臨床的可能性についても説明します。

・間葉系幹細胞について
間葉系幹細胞は、創傷や損傷した組織に対して、再生活動を促進することが知られています。一般に、慢性の非治癒性創傷と考えられる腫瘍も、間葉系幹細胞を動員してその成長と転移をサポートします。腫瘍へのこのような広範な間葉系幹細胞の動員は、カポジ肉腫、結腸直腸癌、膵臓癌、神経膠腫、皮膚、卵巣、乳房および黒色腫、胃癌を含むさまざまな癌タイプで観察されています。腫瘍への間葉系幹細胞動員の正確なメカニズムはまだ不明ですが、腫瘍への他の付属細胞（骨髄由来免疫細胞など）の輸送を促進する同じケモカインと受容体が間葉系幹細胞の移動に関与している可能性があるとされています。

・間葉系幹細胞と免疫との関係について
間葉系幹細胞は、自然免疫および獲得免疫応答の主要な調節因子とされています。それらは強力な免疫抑制特性を持っており、抗がん免疫からの腫瘍細胞の回避をサポートします。免疫腫瘍微小環境内で、間葉系幹細胞は主にTGFβ、IFNγ、TNFα、プロスタグランジンE2（PGE2）、HGF、NO、HLA-G、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ（ IDO）、IL-1α、IL-1β、IL-4、IL-6、およびT細胞、B細胞、樹状細胞、マクロファージ、NK細胞などのさまざまな免疫細胞タイプとの相互作用をすることが示唆されています。たとえば、間葉系幹細胞によるT細胞阻害は、PGE2によって部分的に媒介され、PGE2はマクロファージを誘導して抗炎症因子IL-10を産生し、T細胞の活性化と増殖を阻害します。さらに、間葉系幹細胞は炎症誘発性Th1CD4細胞の抗炎症性Th2表現型への偏りを誘発します。これにより、Th1によるIFNγの生成が減少し、Th2によるIL-4の分泌が促進されるため、抗がん免疫細胞の活性化が最小限に抑えられます。最近、乳がんにおいて、間葉系幹細胞が高レベルの免疫抑制性TGFβを分泌し、それによってT細胞抑制を誘導することが報告されました。これらの細胞はエフェクターT細胞応答を阻害し、したがって抗腫瘍免疫を低下させます。また、間葉系幹細胞は、CCL2シグナル伝達を介して、骨髄由来サプレッサー細胞と呼ばれる抑制性免疫細胞の動員を誘導し、抗がんT細胞活性を弱めます。 T細胞に対する免疫抑制効果に加えて、間葉系幹細胞は他の適応免疫細胞も阻害します。例えば、間葉系幹細胞が細胞周期停止によってB細胞増殖を阻害することや、間葉系幹細胞はB細胞による抗体産生を減少させ、形質細胞への分化を阻害することが示唆されています。まとめると、間葉系幹細胞は適応免疫細胞に対して強力な抑制作用を示し、これはがん細胞によって十分に利用されています。

本稿では、間葉系幹細胞と免疫との関係について説明してきました。次回の記事では、間葉系幹細胞と、がん免疫療法の関係について説明します。

・参考文献
1. Seminars in Cancer Biology, Volume 60, February 2020, Pages 225-237
2. Stem Cells, 28 (3) (2010), pp. 585-596
3. Stem Cells Int. (2017), Article 4015039
4. Front. Immunol., 9 (2018), p. 262