がん関連線維芽細胞とがん免疫との関係について

・がん関連線維芽細胞（Cancer Associated Fibroblast: CAF）とは

がん関連線維芽細胞（CAF）は、様々なメカニズムによりがん細胞の増殖と浸潤を促進する、腫瘍微小環境の最も重要な成分の1つとされています。CAFは、様々な起源により高度の不均一性を示しますが、現在までにCAFの多くの異なる形態学的特徴と生理学的機能が同定されています。また、CAFはがん免疫にも深く関与していることが知られています。さらに、がん細胞とCAFの間の相互作用が、がんの進行に重要な役割を果たすことが明らかになってきており、CAFを標的とすることにより、新たな治療法が確立されることが期待されています。

・CAFとがん免疫との関係

細胞増殖は、刺激物による炎症によって促進されることが確認され、慢性炎症が腫瘍形成に寄与していることが知られています。多くの臨床および実験データからも、線維芽細胞がサイトカイン及びケモカインの産生を介して免疫応答において重要な役割を果たすという考えが確立されています。さらに、線維芽細胞は免疫応答の質だけでなく量も媒介することが知られ、正常な生理状態では、線維芽細胞は免疫応答を終結させることができるとされています。

炎症性サイトカインはがん細胞から分泌され、 CAFは過剰な免疫細胞をがん細胞領域に誘引します。マクロファージ、好中球およびリンパ球は、 CAFからの因子の分泌により腫瘍間質と呼ばれる領域に動員されます。マクロファージは、腫瘍領域に活発に誘引され、多くの因子を放出することで、がん細胞の増殖及び転移を促進します。このようにしてCAFは、慢性炎症および免疫寛容という独特の環境を作り出す上で重要な役割を果たしており、様々なサイトカイン、ケモカイン及びその他の因子を分泌することによって免疫監視機構を回避しながら、がん細胞を増殖因子に曝露させることができるとされています。

がん細胞が生存するためには、がん細胞に向けられた免疫応答が抑制される必要があります。CAFは免疫細胞の増殖も調節することも可能で、CAFにより産生される様々な炎症性因子が、癌細胞転移を促進する慢性炎症状態で癌領域を維持すると考えられています。

・CAFと創薬

CAFには遺伝子変異が認められていますが、 CAFはがん細胞に比べて遺伝的に安定であり、 CAFを免疫療法の任意の標的にしやすいことがわかっています。CAFの機能を部分的に阻害するいくつかの薬剤が既に存在しており、それらのいくつかは臨床試験中です。このようにして、腫瘍微小環境におけるCAFの詳細な機能的メカニズムと、病理学的役割のさらなる理解は、がん治療のための新規アプローチの開発につながると期待されています。

・参考文献

1. Cancer Associated Fibroblasts (CAFs) in Tumor Microenvironment. Front Biosci (Landmark Ed). 2010 Jan 1;15:166-79. doi: 10.2741/3613.
2. Turning foes to friends: targeting cancer-associated fibroblasts. Nature Reviews Drug Discovery volume 18, pages99–115(2019)
3. 日本がん免疫学会 > 患者・一般の方へ > がん免疫について > がん間質https://jaci.jp/patient/immune-cell/immune-cell-06/
4. がん関連線維芽細胞によるがん幹細胞制御機構　Cytometry Research 29（1）：1 ～ 6，2019